1926年—1937年
1926年，北伐战争开始，在国民革命军第四军十二师张发奎部下任三十六团中校参谋长。在汀泗桥战役中，与团长黄琪翔领兵猛攻军阀吴佩孚部主力扼守的汀泗桥而立功。1927年春升为第4军12师三十四团团长。9月升国民革命军第十二师副师长兼三十团团长。11月任第4军12师师长。1929年春随蒋介石参加蒋桂战争。9月随张发奎通电反蒋。1930年5月参加反蒋中原大战。
“九·一八”事变后，第四师扩编为第四军，他升任第四军军长。其后，受蒋介石之命，参加第四次及第五次对江西苏区的“围剿”。1933年春任中路军第2纵队指挥官，参加围剿中央革命根据地。后曾任北路军第7纵队指挥官、北路军第6路军副总指挥，率部追剿红军。1935年红军三渡赤水回师遵义，他因未发兵救援而遭蒋介石严词训斥。
1935年4月晋升国民革命军陆军中将，1937年夏任庐山军官训练团第1大队大队长，9月任第18军团军团长。
1937年10月任国民革命军第十九集团军副总司令兼第4军军长。
“八·一三”上海抗战爆发，他奉命率第四军抵上海嘉定、罗店一带前线，在大场与日军激战三昼夜，歼敌数千，战果显著。其部队因此获得“铁军”称号。上海市民推选郭沫若、谢冰莹等文化界知名人士率领慰问团至战地慰问。不久，他升任第九集团军总司令。
万家岭战役又称德安战役，1938年于武汉会战序列中，在万家岭一带国民革命军重创日军第106师团。
中国方面为第九战区代司令长官薛岳指挥的第一集团军、第九集团军、第10集团军、第4军欧震、第66军叶肇、第74军俞济时，第一八七师，第九十一师，第一四二师，第六十师、第十九师，新编第十三师，预备第六师，第一三九师的一个旅，新编第十五师的一个旅，共十万余人。前敌总指挥为国民革命军第九集团军总司令吴奇伟。
吴奇伟的国民革命军第九集团军，下辖第六十四军、第七十军、第二十五军、第四军、第八军和第六十六军等部，驻扎江西，参加武汉会战，是万家岭大捷的主力参战部队。该战全歼日军四个联队。
日军第106师团奉冈村宁次命令，意图从万家岭一带穿插突破国军阵线，被吴奇伟军部侦察队发现，指挥第4军欧震、第66军叶肇、第74军俞济时等部从侧后迂回，将其包围。冈村宁次后命令第27师团一旅团部增援接应第106师团，，然而在万家岭西面白水街地区被第20集团军兼第32军长商震等部阻击溃退。
10月7日，中国军队发起总攻，激战三昼夜,多次击败日军反扑。日军由于迷途失联、孤立无援、补给断绝，战至10日，被歼灭4个旅团，击溃一个旅团。虽有掳获旅团旗，但是师团旗未寻见，未免遗憾。
10月10日由于遭到孤立及缺乏补给，日军第106师团(由于有部分兵力驻守九江，实际参战人数约1万3千人)以及前来援救的第101师团、第27师团，在武汉会战中投入的青木、池田、木岛、津田，四个联队，在包围圈全队消灭。106师团最后仅仅约略1500残部兵力突围逃出，中国方面史称万家岭大捷。
国民革命军成功围缴歼灭第106师团主力大部，仅有约略1500人逃逸。此次战役是抗日以来第一次(接近)全歼整个日本师团。
万家岭战役的前敌总指挥为国民革命军第九集团军总司令吴奇伟。和薛岳一样，吴奇伟也是身先士卒，亲临第一线指挥。有次他正与第四军军长欧震通电话，敌机俯冲扫射，吴奇伟毫不理会，直至敌机把他的电话机打碎。战斗主力是蒋介石的嫡系第74军，万家岭战役打响之前，蒋介石致电薛岳，要他把伤亡惨重的74军调到长沙休整。薛岳回电：“调不下来。”蒋二次来电：“第74军在岷山伤亡甚大，应予调下整补。”薛回电：“赣北各军作战时间都比74军长，伤亡都比74军大，各军都未调下整补，对74军也请缓予调下整补。”好一副“将在外，君命有所不受”的架势，事实证明他是对的。
叶挺将军曾评价万家岭战役为：“万家岭大捷，挽洪都于垂危，作江汉之保障，并与平型关、台儿庄鼎足而三，盛名当垂不朽。”
1938年7月下旬，全国战局剧变，九江告急。他奉命率第九集团军驰援。但赶到沙河镇时，日军已攻占九江，并利用长江、鄱阳湖增派军舰，以空军配合，大举南下。他即指挥部队由沙河向东伸展，主动反攻，经四昼夜苦斗，遏住日军攻势，并使日军伤亡2万余，使志浔线(南昌至九江)各军(武汉警备司令、第十九集团军总司令罗卓英等部的部队)得以坚持抗战5个月之久。此战役一时轰动全国，被誉为台儿庄会战后的最大胜利。
1938年秋，广州沦陷，新任第四战区(广东)司令长官的张发奎，将其部队从南浔线调回广东，他任第四战区副司令长官兼第九集团军总司令，后又改任副司令长官兼粤、闽、赣三省边区总司令和三省边区绥靖主任，驻广东兴宁县，负责指挥潮汕前线的对日抗战及三省边区绥靖任务。
1939年秋调往第六战区(湖北)任副司令长官兼长江上游江防军总司令，驻鄂西秭归县三斗坪。陈诚弃守宜昌后，他指挥所部在湘北的安乡、澧县经鄂西一带屡挫日军。吴任江防军总司令期间，极体恤民苦，爱护抗日进步青年，重用地方人才，并坚决就地枪毙了秭归县警察所所长、商会会长等8名准备投靠日寇的汉奸，深得军心和民心 。
1940年转往广西驻防柳州。1940年1月任第4战区副司令长官。7月调任第6战区副司令长官兼长江上游江防军总司令。
1941年日寇攻陷川鄂咽喉宜昌之后，大有溯江而上，窥湘鄂要道三斗坪之势。中央统帅都有见于此，乃将原江防司令部扩大为长江上游江防总司令部，将原江防司令郭忏调离，由六战区长官陈诚推举急调任第四战区副司令长官兼第九集团军总司令的吴奇伟将军任第六战区副司令长官兼长江上游江防军总司令。指挥鄂西会战克复了宜昌，取得了鄂西大捷。
1945年5月当选国民党中央监察委员会委员，6月任湖南省政府主席兼湖南省军管区司令。
1946年4月任武汉行营副主任，7月调任徐州绥靖公署副主任。
1947年4月辞职回广州闲居。
1948年8月任华北剿总司令部副总司令。
1949年2月任广东绥靖公署副主任。
1949年5月，吴奇伟与李洁之、曾天节等人参与和策划了粤东起义，通电与蒋政权决裂，宣布投奔中共。毛泽东、朱德复电，对吴等的投奔表示“极其欣慰”与“欢迎”。
新中国成立后，吴奇伟历任全国政协委员、广东省人民政府委员、广东省政协委员。1953年7月11日，在北京病逝，享年62岁。遗体安葬在八宝山革命公墓。
